Группа естественных наук - Роль каннабиноидов в ожирении

Como parte de nuestra misión en  Группа естественных наук , nos gustaría education a la multitud para que la información engañosa y, por lo tanto, las falacias sobre el cannabis no creen más confusión y una barrera para que los clientes Potenciales Experimenten Los Efectos positivos de los productos extraídos de este mara.

1. ожирение

Ожирение - проблема общественного здравоохранения. Во всем мире около 1.9 миллиарда взрослых имеют избыточный вес и 600 миллионов страдают ожирением. Сообщается, что в 50 году около 74 миллионов девочек и 2016 миллиона мальчиков страдали ожирением, и его распространенность резко возросла за последние десятилетия. Имеются убедительные доказательства того, что дети с ожирением с большей вероятностью станут взрослыми с ожирением. Недавно Уорд и его коллеги сообщили, что около 74% 2-летних детей с ожирением и 88% молодых людей с ожирением в возрасте 19 лет все еще страдают ожирением в возрасте 35 лет. На сегодняшний день изменение образа жизни является первой линией лечения ожирения. Однако он ограничен низкой эффективностью и высоким процентом выбытия. В настоящее время только одно лекарство, а именно Орлистат, одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для снижения веса у детей и подростков. У взрослых FDA одобрило шесть различных препаратов для лечения ожирения: орлистат, фентермин / топирамат, налтрексон / бупропион, лорказерин и лираглутид. Эти препараты имеют общие фармакодинамические механизмы, за исключением орлистата, который обратимо ингибирует липазы поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, увеличивая выведение жиров с пищей.

Эндоканнабиноидная система (ECS), как известно, регулирует несколько метаболических процессов, таких как потребление пищи и расход энергии. Он включает каннабиноидные рецепторы 1 и 2 типа (CB1 и CB2), их эндогенные лиганды и ферменты для их синтеза и инактивации. CB1 - это самый распространенный рецептор, связанный с G-белком, в центральной нервной системе, особенно в гиппокампе, коре, мозжечке и базальных ганглиях. CB2 преимущественно экспрессируется в селезенке, тимусе и циркулирующих иммунных клетках, но также в скелетной, сердечно-сосудистой и почечной системах. Рецепторы ECS также экспрессируются в костной ткани, где они стимулируют образование и ремоделирование костей, и в жировой ткани, где они напрямую влияют на метаболизм липидов in vitro.

Депо жировой ткани обычно различают по внешнему виду: белая и коричневая жировая ткань. Коричневая жировая ткань (BAT) характеризуется небольшими липидными каплями и высокой плотностью митохондрий, что приводит к коричневому цвету. Клетки белой жировой ткани (WAT) демонстрируют одноглазную липидную каплю. Морфологические различия отражают разные функции. BAT участвует в термогенезе и расходе калорий во время отдыха и упражнений за счет митохондриального разобщающего белка-1 (UCP1), который отделяет окислительное фосфорилирование от производства АТФ. WAT участвует в хранении жира и эндокринной секреции гормонов. В ответ на различные стимулы в WAT развиваются мультилокулярные адипоциты, экспрессирующие UCP1. Это бежевые или светлые адипоциты, и их индукция или рекрутирование вместе с активацией BAT может защищать от ожирения, увеличивая расход энергии тела. Несколько активаторов связаны с потемнением WAT, а именно холод, физические упражнения, гормоны щитовидной железы, катехоламины, капсаицин и т. Д. Превращение WAT в бежевой жировой ткани является потенциальной новой терапевтической мишенью для лечения ожирения. Это может увеличить расход энергии в состоянии покоя, улучшая энергетический баланс. ECS, как известно, участвует в управлении энергетическим обменом, термогенезом и воспалением. Изучив литературу по этой системе при ожирении, мы оцениваем ее роль и потенциал в качестве терапевтической мишени при этой патологии.

 

2. Процесс «Браунинга» и вовлечение каннабиноидных рецепторов.

Активность BAT может значительно влиять на массу тела, метаболизм глюкозы и липидов. Он участвует в рассеивании энергии в виде тепла за счет UCP1 на внутренней мембране митохондрий. UCP1 способствует свободному потоку протонов через внутреннюю мембрану митохондрий, минуя производство АТФ. Следовательно, коричневые адипоциты могут быть ответственны за большое тепловыделение, значительно большее, чем в других органах.

Были проведены исследования, чтобы изучить отслеживание линий и выяснить, имеют ли белые и коричневые адипоциты общий предшественник. Мезенхимальные стволовые клетки дают начало жировой ткани, мышцам и костям. Белые адипоциты характеризуются экспрессией и активацией PPAR-γ (рецептор-γ, активируемый пролифератором пероксисом). PPAR-γ - это транскрипционный фактор, который способствует экспрессии генов, участвующих в адипогенезе и накоплении триглицеридов. Другими факторами, участвующими в дифференцировке WAT, являются семейство C / EBP (CCAAT / энхансер-связывающий белок) (α, β, δ) Krox20, KLF и EBF. Напротив, коричневые адипоциты характеризуются экспрессией Myf5 (миогенный фактор 5). Экспериментальные исследования доказали, что коричневые адипоциты имеют общего предшественника с миоцитами. Активация транскрипционного фактора PRDM16 (PR-домен, содержащий 16) способствует Myf5 экспрессия и дифференцировка в сторону коричневых адипоцитов, тогда как снижение PRDM16 делает возможной миогенную программу. Кроме того, путь PRDM16 подавляет гены WAT и активирует гены BAT. Другими важными транскрипционными факторами термогенной активности являются PPAR-α и Pgc1-α.

Система ЭК глубоко вовлечена в контроль энергетического метаболизма; в частности, рецептор CB1 участвует в контроле метаболизма липидов и глюкозы. Хотя CB1 в основном экспрессируется в нервной системе, а уровни его экспрессии в периферических клетках очень низкие, он увеличивается при ожирении. Генетическое устранение CB1 приводит к снижению массы тела, а его избирательная блокада снижает потребление пищи и массу тела. Кроме того, CB2 играет роль в кормлении; в частности, его агонисты могут снижать потребление пищи, а его генетическое устранение приводит к развитию ожирения. В литературе имеется множество свидетельств о негативном влиянии CB1 на термогенез. Было замечено, что мыши с отсутствием CB1 имеют меньше жира и более защищены от ожирения, чем соответствующие мыши дикого типа. Эти данные предполагают, что блокада рецептора CB1 может вызвать трансдифференцировку белых адипоцитов в направлении термогенного фенотипа коричневых клеток, хотя не всегда наблюдается статистически значимое увеличение накопления липидов после инкубации с римонабантом (обратный агонист CB1).

Тем не менее, сообщалось, что WAT может проявлять свойства коричневого жира, и этот процесс называется «потемнением». Первые доказательства были получены на моделях мышей. В 1984 г. Янг и др. сообщили, что воздействие холода у мышей привело к увеличению количества коричневых жировых клеток и экспрессии UCP1 в параметриальных жировых депо, которые обычно состоят из белых жировых клеток. Позже другие стимулы окружающей среды были связаны с активностью WAT, подобной бурому жиру, у мышей, действующей посредством адренергической стимуляции (упражнения, стресс, гормоны щитовидной железы, иризин и агонисты адренорецепторов). Эта промежуточная популяция адипоцитов называется «бежевой» или «бритой» (коричневый в белом) жировой тканью. Бежевые адипоциты экспрессируют UCP1 и способны рассеивать энергию в виде тепла, а также BAT в ответ на сигналы окружающей среды. Кроме того, бежевые клетки экспрессируют различные транскрипционные факторы, которые имеют решающее значение для функционирования коричневого, такие как PRDM16 и PGC1α (коактиватор 1-α рецептора, активируемый пролифератором пероксисом). Хотя бежевые и коричневые адипоциты имеют сходные характеристики, данные свидетельствуют о том, что они происходят от разных предшественников. Было высказано предположение, что подмножество предшественника WAT (Myf5 отрицательное) может генерировать индуцибельные бежевые адипоциты. Некоторые медиаторы, такие как BMP7 (костный морфогенетический белок 7), PRDM16, PGC1α, были связаны с развитием индуцибельных бежевых адипоцитов и трансдифференцировкой белых клеток в бежевые клетки (Рисунок 1).

Рисунок 1

Коричневые, белые и адипоциты клоны. (Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) дают начало положительным и отрицательным предшественникам миогенного фактора 5 (Myf5). Положительные предшественники Myf5 генерируют коричневые адипоциты под действием костного морфогенетического белка 7 (BMP7), PR-домена, содержащего 16 (PRDM16) и пролифератора пероксисом - активированный рецептор гамма-коактиватор 1-α (PGC1α). Отрицательные предшественники Myf5 под действием рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ) и CCAAT / связывающего белка энхансера (C / EBP), образуют белые и бежевые адипоциты).

Как коричневые, так и бежевые адипоциты могут положительно влиять на энергетический баланс и метаболический профиль благодаря своей термогенной активности. Популяционные исследования показали, что у людей BAT может активироваться при длительном воздействии холода (19 ° C). Активность НДТ зимой повышается по сравнению с летом. ИМТ (индекс массы тела), висцеральный и общий жир обратно пропорционально связаны с активацией BAT, у субъектов с ожирением BAT меньше, чем у худых. Более того, метаболически активные BAT обратно пропорциональны уровням глюкозы и липидов в плазме. В 2014 году Хондроникола и его коллеги сообщили, что взрослые мужчины с активными BAT показали значительное увеличение расхода энергии в состоянии покоя по сравнению с мужчинами с отрицательным BAT. Активация BAT поддерживалась окислением глюкозы в плазме и свободных жирных кислот. Более того, субъекты с активными BAT показали более высокую утилизацию глюкозы и чувствительность к инсулину по сравнению с группой без BAT. Эти результаты подчеркивают потенциальную роль потемнения в решении глобальной эпидемиологии ожирения и связанных с ним сопутствующих заболеваний. Недавние доказательства наличия бежевого жира у людей подтверждают эту гипотезу.

В 2016 году Люсия М. Кротт и др. исследовали роль EC-системы у тучных мышей в условиях, которые, как известно, вызывают активацию BAT и потемнение WAT (например, воздействие холода), наблюдая за активацией эндоканнабиноидов (ECs) и биосинтезом ферментов в WAT вместе с ингибирующим действием CB1 на термогенез. и образование липидных капель.

Недавно Минна Лахесмаа и др. (2018) сообщили о положительной корреляции между плотностью рецептора CB1 и поглощением глюкозы в человеческих летучих мышах под воздействием холода. Измерения проводились методами позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с высокой чувствительностью. Это и многие другие доказательства в литературе предполагают возможность использования рецептора CB1 в качестве терапевтической мишени для лечения пациентов с ожирением, даже если его основная локализация в центральной нервной системе представляет собой важный предел. Основными побочными эффектами, вызываемыми лекарствами, такими как римонабант, были переохлаждение, анальгезия, гипо-локомоция и каталепсия. Отсюда необходимость индивидуализировать новые терапевтические подходы. Hsiao et al. протестировали эффективность антагониста CB1 второго поколения (BPR0912), который имеет почти исключительно периферическое распределение. Было продемонстрировано, что такие лекарственные средства усиливают образование клеток, экспрессирующих UCP1, в WAT, следовательно, способны вызывать сдвиг клеток WAT в сторону бежевого фенотипа (процесс потемнения) только путем блокирования периферического рецептора CB1. Эти группы соединений действуют центрально, блокируя рецептор CB1 и, таким образом, снижая стимулы к потреблению пищи, но также и периферически, усиливая термогенез за счет расхода энергии, поэтому они могут быть потенциально подходящей мишенью.

Влияние рецептора CB2 на ожирение плохо изучено, поскольку только недавно его локализация наблюдалась в других местах, помимо иммунных клеток: в печени, жировой ткани, островковых клетках поджелудочной железы. Эти результаты подчеркнули участие CB2 в энергетическом гомеостазе. Росси и др. продемонстрировали, что адипоциты субъектов с ожирением экспрессируют значительно низкие уровни UCP1 и что эти уровни статистически значимо увеличиваются после стимуляции CB2 его агонистом JWH-133, таким образом увеличивая тепловыделение с последующим расходом энергии (Рисунок 2). В своем исследовании Верти и др. сообщили, что в то время как ингибирование передачи сигналов рецептора CB2 путем инъекции AM630 (антагониста CB2) приводит к значительному увеличению потребления пищи у грызунов, не страдающих ожирением, хроническая стимуляция CB2 с ​​помощью JWH-015 (агонист CB2) снижает прибавку массы тела. Более того, они наблюдали, что этот агонист не влияет на уровни экспрессии UCP1, но вызывает повышение некоторых маркеров липолиза (например, ATGL) в WAT.

Рисунок 2

Каннабиноидные рецепторы (CB1 и CB2) у Браунинга. (Браунинг - это процесс, при котором физиология и морфология белой жировой ткани переключаются с белого (WAT) на коричневый фенотип (BAT) через промежуточный бежевый фенотип. Стимуляция рецептора CB2 усиливает это преобразование, запуская термогенез. Аналогичным образом, блокада CB1 рецептор вызывает изменение фенотипа того же адипоцита).

DA de Luis et al. продемонстрировали некоторые эффекты полиморфизма rs3123554 рецептора CB2 на ожирение, наблюдая, что носители этого генного варианта теряют меньше веса при гипокалорийной диете. Кроме того, это открытие может подтвердить роль стимуляции CB2 в усилении термогенеза и усилении процесса потемнения. Все эти результаты интересны, прежде всего, потому, что они предполагают возможность дальнейшего исследования возможных терапевтических эффектов стимуляции CB2 для обращения к состояниям, связанным с ожирением, минуя использование препаратов, действующих на CB1 и проявляющих психотропные побочные эффекты.

3. CB1 и CB2 в приеме пищи

Жировая ткань регулирует многие физиологические процессы, являясь важным эндокринным органом. Белки, такие как лептин, липопротеинлипаза и адипонектин, физиологически продуцируются жировой тканью. Лептин играет важную роль в приеме пищи, контроле массы тела и метаболизме. Он модулирует нейрональные сигнальные пути в гипоталамусе, действуя как анорексигенный медиатор. Было продемонстрировано, что концентрации каннабиноидов в гипоталамусе обратно коррелируют с концентрациями лептина в плазме, поэтому они проявляют орексигенные функции. Было продемонстрировано, что антагонисты CB1 восстанавливают чувствительность гипоталамуса к лептину, снижая ожирение у мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO). И наоборот, лептин снижает синтез эндоканнабиноидов за счет снижения уровня внутриклеточного кальция и высвобождения CB, опосредованного глюкокортикоидами. Существует сложное взаимодействие между каннабиноидами и глюкокортикоидными системами, поскольку передача сигналов ЭК опосредует многие нейробиологические и физиологические эффекты глюкокортикоидов (ГК). Напротив, ГК мобилизуют ЭК для выполнения своей функции в качестве посредников гомеостаза. Взаимодействие между GC и EC наблюдается в нескольких исследованиях, например, в 2010 Wamsteeker et al. продемонстрировали, что GCs подавляют экспрессию рецептора CB1 посредством геномной передачи сигналов, в то время как посредством негеномной передачи сигналов GCs усиливают передачу сигналов ECs. В частности, было продемонстрировано, что GC влияют на ECS путем мобилизации анандамида (AEA) и 2-арахидоноилглицерина (2-AG). AEA опосредует эффекты как в центральной, так и в периферической нервной системе, действуя как лиганд CB1 в центральной нервной системе и CB2 в периферических клетках. Инфузии лептина крысам значительно снижали уровни AEA в WAT. 2-AG является первичным эндогенным лигандом рецептора CB2 и эндогенным агонистом рецептора CB1. Было продемонстрировано, что 2-AG подавляет экспрессию лептина и что антагонисты CB1 и CB2 могут инвертировать этот процесс, предполагая, что рецепторы CB регулируют экспрессию лептина, связанного с 2-AG. Однако есть убедительные доказательства того, что глюкокортикоиды модифицируют питание посредством нервных путей, которые включают систему ЭК, даже несмотря на то, что основное существенное взаимодействие ГК происходит с инсулином. Было продемонстрировано, что соответствующие концентрации общих кортикостероидов оказывают стимулирующее действие на потребление калорий, а также на предпочтения в пище в присутствии инсулина.

Еще один интересный аспект заключается в том, что рацион матери с высоким содержанием жиров (HF) может влиять на состав ECS в BAT потомства мышей при рождении, способствуя развитию гиперфагии, предпочтения в пище и повышенного ожирения в более позднем возрасте. В частности, было продемонстрировано половое преобладание этих эффектов с уменьшением лептинемии вместе с увеличением CB1 и орексина-A у самцов, в то время как материнская диета HF увеличивает гипоталамический CB2 у самок. В литературе нарушение передачи сигналов лептина связано с чрезмерной активацией центральной системы ЭК, что способствует развитию ожирения. Низкий уровень лептина также коррелирует с более высоким риском ожирения у людей. CB1 регулирует пролиферацию, дифференциацию и выживание клеток-предшественников нейронов в центральной нервной системе. Согласно этим открытиям, изменения в передаче сигналов лептина и эндоканнабиноидов при рождении могут вызывать изменение развития гипоталамуса у потомков с СН. Антагонизм CB1 в адипоцитах также способствует транс--дифференцировка белых адипоцитов до коричневого цвета, усиление термогенеза и активация использования глюкозы у мышей DIO, даже несмотря на то, что есть значительные доказательства того, что активация ECS в адипоцитах человека способствует поглощению глюкозы независимо от инсулина. Таким образом, в центре внимания находится возможность использования антагонистов CB1 при лечении ожирения. Римонабант, антагонист CB1, долгое время использовался как лекарство от ожирения, способное вызывать потерю веса, улучшать липидные параметры крови и повышать уровень адипонектина у пациентов с ожирением, но у него были серьезные побочные эффекты, включая депрессию, беспокойство, тошноту и, вероятно, головокружение. из-за блокады центрального CB1. Из-за этих осложнений Римонабант был снят с продажи. Очень важно преодолеть возможные психологические побочные эффекты, и было бы полезно идентифицировать или разработать соединения с ограниченным проникновением в мозг, но при этом сохраняющие потенциальную терапевтическую эффективность. Меньше информации дается о роли рецептора CB2 в центральном и периферическом контроле энергетического метаболизма. Этот рецептор преимущественно экспрессируется на иммунных клетках и участвует в воспалительных реакциях. Стимуляция рецептора CB2 способствует борьбе с ожирением за счет снижения потребления пищи и увеличения веса без неблагоприятного воздействия на настроение и ингибирования активированных макрофагов и Т-клеток. Последние данные показывают, что рецепторы CB2, даже если их уровни намного ниже, чем у CB1, также экспрессируются в головном мозге и участвуют в нейропсихиатрических функциях. Интересно, что было показано, что только хроническая активация CB2 увеличивает возбуждающую синаптическую передачу, тогда как его кратковременная активация мало влияет на синаптическую активность. Терапевтическое использование CB2 в качестве мишени для борьбы с ожирением может предполагать связанную с этим хроническую активацию нейронов, которая, в свою очередь, увеличивает возбуждающую синаптическую передачу, что должно способствовать периферическому воздействию против ожирения, не оказывая заметной психотропной активности. Тем не менее, селективные агонисты CB2, которые не могут преодолевать гематоэнцефалический барьер, могут быть созданы.

4. CB1 и CB2 при воспалении, связанном с ожирением.

Гипертрофия и гиперплазия адипоцитов, нарушение ремоделирования внеклеточного матрикса и измененная секреция адипокинов представлены вместе с усилением воспаления при ожирении. Связь между ожирением и хроническим воспалением подтверждается несколькими наблюдениями, такими как продукция TNF-α и IL-6 адипоцитами у тучных мышей и людей, а также присутствие иммунных клеток (т.е. макрофагов) в жировой ткани. Секреция провоспалительных цитокинов из жировой ткани связана с риском неблагоприятных исходов ожирения (диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания, неалкогольная жировая болезнь печени и рак). Было замечено, что IL-6 и TNF-α ингибируют экспрессию адипонектина, который является адипокином, обратно коррелирующим с ожирением, его увеличение играет важную противовоспалительную роль.

В литературе глубоко исследована роль системы ЭК в воспалении, и имеется много свидетельств того, что измененная активация системы ЭК вызывает нарушение липидного обмена, способствуя прогрессированию воспаления. В частности, хорошо известна противовоспалительная роль рецептора CB2. В 2016 году Росси и др. продемонстрировали, что распространенный вариант миссенс CB2 (Q63R), который является менее функциональным, связан с высоким zиндекс массы тела среди итальянских детей с ожирением. Действительно, обратные агонисты CB2 приводят к увеличению воспалительного высвобождения адипокина вместе с накоплением жира, в то время как стимуляция CB2 обращает все эффекты, связанные с ожирением. Эти наблюдения предполагают возможность использования CB2 в качестве новой фармакологической мишени против ожирения.

Передача липидных эндоканнабиноидов через рецептор CB2 является частью защитной системы: воспаление вызывает увеличение количества элементов системы ЭК, которые, в свою очередь, регулируют иммунные клетки. Изменения в уровнях экспрессии рецепторов ЭК были зарегистрированы почти при всех заболеваниях, поражающих человека, что подчеркивает решающую роль системы ЭК в регулировании нескольких биологических путей. В частности, активация рецептора CB2 опосредует иммуносупрессивные ответы, ограничивает воспаление, а также тканевое повреждение при большом количестве патологических состояний, хотя было замечено, что при некоторых заболеваниях активация самого CB2 может усиливать повреждение ткани. В своей обзорной статье Pachera и Mechoulamb (2010) определили CB2 как «каннабиноидный рецептор с кризисом идентичности» из-за противоречивых данных в литературе о его роли. Agudo et al. продемонстрировали, что гипертрофия жировой ткани не была связана с воспалением у мышей, и, более того, двухмесячные мыши CB2 - / - на диете HF показали нормальную чувствительность к инсулину и отсутствие увеличения массы тела. Эти результаты показали, что недостаток CB2 имеет защитные эффекты, что означает, что он может быть потенциальной мишенью для борьбы с ожирением и инсулинорезистентностью. Кроме того, Deveaux et al. наблюдали, что индукция рецептора CB2 в жировой ткани коррелирует с увеличением накопления жира и воспалением. В этих случаях данные предполагают, что антагонисты рецептора CB2 могут представлять собой новый терапевтический подход к метаболическим нарушениям, связанным с ожирением. Однако в литературе данные, свидетельствующие о противовоспалительных свойствах CB2, более репрезентативны, Xu et al. также сообщили о противовоспалительных свойствах обычного агониста рецептора CB2, JWH-2 у мышей, приписывая их ингибированию аутореактивных Т-клеток с последующим предотвращением переноса лейкоцитов в воспаленную ткань.

5. Выводы

La comorbilidad relacionada con la obesidad impla un alto costo para la sociedad y reduce la calidad del estilo de vida del paciente. Dado que un niño obeso probablemente será un Adultto obeso, planificar una intervención infantil sobre la obesidad sería la solución más aconsejable. La intervención dietética y un estilo de vida righto son seguramente los La mejor solución, pero los regímenes dietéticos se ven afectados negativamente por una fuerte influencia culture, especialmente en ciertas áreas del mundo, por loque enfoces no es es. Hasta ahora, la FDA solo ha aprobado un tratamiento para la pérdida de peso en niños y adolescentes (Orlistat), y no sin efectos secundarios importantes, como malestar gastrointestinal, flatulencia, heces aceitosas, urgencia фекальные, фекальный дефицит, липосценция фекальных панкреатит, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad.Invitamos a losvestigadores a investigar nuevas dianas farmacéuticas adecuadas para niños y vultos jóvenes. Los hallazgos recientes en el campo del pardeamiento en humanos han señalado el papel Potencial de este fenómeno en el tratamiento de la obesidad. Además, la actividad BAT se ha asociado con una mejora de Perfil Metabólico en Adults, aunque no se dispone de grandes datos clínicos en el momento. A la luz de lo comentado hasta ahora, CB2, gracias a su Capacidad de Potenciar el pardeamiento y transformar la energía química en energía térmica, podría ser una posible solución, más bien que dirigirse a CB1 queó como ano sefectoste . CB2, en cambio, podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes.Los recientes hallazgos en el campo del pardeamiento en humanos han señalado el papel Potencial de este fenómeno en el tratamidiento de la obesses. Además, la actividad de BAT se ha asociado con una mejora del perfil Metabólico en Adults, aunque no se dispone de grandes datos clínicos en ese momento. . A la luz de lo que se ha discutido hasta ahora, CB2, gracias a su Capacidad de Potenciar el pardeamiento y transformar la energía química en energía térmica, podría ser una posible solución, en lugar de apuntar a CB1 quetió, como se discutió causa efectos psicotrópicos. CB2, En cambio, podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes.Los recientes hallazgos en el campo del pardeamiento en humanos han señalado el papel Potencial de este fenómeno en el tratamidiento de la obesses. Además, la actividad de BAT se ha asociado con una mejora del perfil Metabólico en Adults, aunque no se dispone de grandes datos clínicos en ese momento. . A la luz de lo que se ha discutido hasta ahora, CB2, gracias a su Capacidad de Potenciar el pardeamiento y transformar la energía química en energía térmica, podría ser una posible solución, en lugar de apuntar a CB1 quetió, como se discutió causa efectos psicotrópicos. CB2, En cambio, podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes.A la luz de lo que se ha discutido hasta ahora, CB2, gracias a su Capacidad de Potenciar el pardeamiento y transformar la energía energy química ser una posible solución, en lugar de apuntar a CB1 que, como se discutió anteriormente, causa efectos psicotrópicos. CB2, en cambio, podría mostrar un perfil de seguridad más alto con efectos secundarios insignificantes.A la luz de lo que se ha discutido hasta ahora, CB2, gracias a su Capacidad de Potenciar el pardeamiento y transformar la energía energy química ser una posible solución, en lugar de apuntar a CB1 que, como se discutió anteriormente, causa efectos psicotrópicos.

 

Estamos aquí y trabajando para acercarlos a este mundo, paso a paso.  

 

Следуйте за нами на  Instagram  y  Facebook , para que nunca te pierdas ninguno de nuestros interesantes artículos que te ayudarán a decidir qué  productos Наука о природе  сын лос мас адкуадос пара ти.

Nature Science Group - Anma Dol - Anma Pet - Anma Premium CBD Oil - VIO CBD Oil - Absolute - Absolute Secret Facial CBD Oil - Absolute CBG Oil - Семена конопли Anma

Ahora estamos presentando nuestras nuevas líneas de Nature Science CBD Oil:

Группа естественных наук Органический VIO CBD-5% -10% -20% -30%

Группа естественных наук Absolute CBD Oil-3% -5%

Группа естественных наук Absolute Secret-Facial CBD Oil-480 мг для приема пищи и 320 мг для лица.

 

 


Предыдущее Следующее